GPR39: an orphan receptor begging for ligands
Urszula Doboszewska, Wolfgang Maret, Piotr Wlaź
Drug Discovery Today, 29: 103861, 2024. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103861
Mimo że receptory związane z białkami G (ang. G-protein coupled receptors, GPCRs) stanowią największą grupę białek, poprzez które działają leki, większość z nich wciąż czeka na odkrycie ich funkcji i możliwości wykorzystania do leczenia chorób. GPCRs to białka umiejscowione w błonie komórkowej, o charakterystycznej budowie i sposobie przekazywania sygnału. Dotychczas zidentyfikowano ponad 800 ludzkich sekwencji GPCR, ale jedynie około 100 służy jako cel terapeutyczny dla leków. Leki działają głównie poprzez receptory, których endogenne ligandy i funkcje są dobrze poznane. Słabo zbadane receptory określane są jako „sieroce” (ang. orphan receptors) -nieznana jest nie tylko ich funkcja, ale także endogenne ligandy aktywujące te receptory (agoniści). Te wszystkie niewiadome utrudniają wykorzystanie takich receptorów do badań nad nowymi lekami, dlatego tak ważne są badania prowadzone nad tymi białkami.
W artykule opublikowanym w czasopiśmie Drug Discovery Today przedstawiamy poszukiwania endogennych agonistów oraz ligandów syntetycznych – związków modelowych: agonistów i antagonistów receptora sierocego GPR39, które mogą być użyte do badania jego funkcji. Proponujemy hipotezy na temat przeciwstawnych funkcji tego receptora w mózgu i naczyniach krwionośnych zaopatrujących mózg (w obrębie tzw. jednostki neuronaczyniowej) oraz w naczyniach obwodowych i innych elementach układu krążenia. Naszym celem było wyciągnięcie wniosków z dotychczas przeprowadzonych prac oraz zaproponowanie kierunków dalszych badań pod kątem możliwości otrzymania związków hamujących proces nowotworowy i wywierających korzystny wpływ w chorobach sercowo-naczyniowych. Wykonana w ramach niniejszej pracy przeglądowej analiza wskazuje na zasadność poszukiwania antagonistów GPR39 jako pierwszych w klasie leków do zastosowania w leczeniu tych chorób.
W Katedrze Fizjologii Zwierząt i Farmakologii Instytutu Nauk Biologicznych badania nad farmakologią receptora GPR39 były prowadzone pod kierownictwem dr Urszuli Doboszewskiej w ramach projektu finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki (Fuga 5, 2016/20/S/NZ7).
