Komórki eukariotyczne reagują na zaburzenia homeostazy w wysoce uniwersalny sposób — poprzez aktywację kinaz prowadzącą do fosforylacji białkowego czynnika translacyjnego eIF2 na podjednostce α (eIF2α). Wraz ze wzrostem złożoności organizmów w toku ewolucji, liczba kinaz zaangażowanych w ten proces zwiększa się — od jednej do czterech — z których każda jest aktywowana przez inne warunki stresowe. To poszerza spektrum bodźców mogących wywołać fosforylację eIF2α.
Fosforylacja eIF2α skutkuje inhibicją aktywności wymiennika nukleotydowego eIF2B, co prowadzi do globalnego spadku biosyntezy białek. Ze względu na fakt, że różne czynniki stresowe aktywują wspólny szlak molekularny, mechanizm ten określany jest mianem zintegrowanej odpowiedzi na stres (ang. Integrated Stress Response, ISR).
29 maja na łamach tygodnika Nature ukaże się artykuł pt. Plasticity of the mammalian integrated stress response (wersja on-line opublikowana 26.03.2025, https://doi.org/10.1038/s41586-025-08794-6), którego współautorem jest dr Dawid Krokowski z Katedry Biologii Molekularnej Instytutu Biologii i Biotechnologii UMCS. W pracy tej międzynarodowy zespół pod kierownictwem prof. Marii Hatzoglou z Case Western Reserve University (Cleveland, USA) odsłonił znaczenie specyficznej formie ISR indukowanej bezpośrednio spadkiem aktywności czynnika eIF2B bez komponentu aktywacji kinazy, czyli przy braku fosforylacji eIF2α.
Mutacje czynnika eIF2B leżą u podstaw rozwoju leukoencefalopatii z zanikającą istotą białą (VWMD), postępującej choroby neurologicznej o podłożu genetycznym. Publikacja charakteryzuje odmienny od klasycznej odpowiedzi stresowej ISR pogram transkrypcyjny i zmiany translacji mRNA. W przypadku klasycznego ISR oraz inaktywacji eIF2B wspólną składową jest indukcja czynnika transkrypcyjnego ATF4 zawiadującego m.in. poborem i syntezą aminokwasów. Praca odsłania udział jednego z regulowanych przez ATF4 białek karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej 2 (PCK2) w biosyntezie aminokwasów jako adaptacyjny mechanizm indukowany inaktywacją eIF2B.
Dr Dawid Krokowski kierujący grupą badawczą Laboratorium Metabolomiki Funkcjonalnej wskazuje na potencjalne znaczenie odkrycia w zrozumieniu patomechanizmu powolnego rozwoju choroby VWMD. Zainteresowania Dr Krokowskiego obejmują szeroko pojęty metabolizm aminokwasów i jego zmiany w czasie adaptacji do różnorodnych warunków stresowych. Współpraca Labolatorium Metabolomiki Funkcjonalnej z naukowcami z renomowanych ośrodków zagranicznych rozwija kompetencje, jak też pomaga wyznaczyć kierunki badań zgodne z najnowszymi trendami i potrzebami. Należy podkreślić, że organizacja pracy Laboratorium była możliwa dzięki zdecydowanemu wsparciu ze strony JM Rektora UMCS, prof. dr. hab. Radosława Dobrowolskiego, Dyrektora Instytutu Nauk Biologicznych w kadencji 2020–2024, prof. dr hab. Anny Jarosz-Wilkołazkiej, Dyrektora Centrum EcoTech, prof. dr hab. Ryszarda Naskręckiego oraz Kierownika Katedry Biologii Molekularnej prof. dr hab. Marka Tchórzewskiego.
